Sobre santos, quimeras y xenotrasplantes.

En la película Los Asesinos de la Luna de las Flores (Martin Scorcesse, 2023), se describe el abuso que sufrió la nación Osage en el territorio de Oklahoma en los años veinte del siglo pasado. La historia trata de un blanco americano que enamora y se casa con una descendiente originaria Osage, la cual tenía derechos de sangre sobre la producción de petróleo explotado en su territorio.

Mollie Kyle (Lily Gladstone) era la heredera desposada y el tema que quiero resaltar en este breve comentario es que, de acuerdo con la película, ella, como muchas otras personas de su nación, padecía diabetes mellitus. King Hale (Robert De Niro), supuesto protector blanco de los Osage, le consigue al esposo de Molly, Ernest Burkhardt (Leonardo DiCaprio), un medicamento novedoso y extremadamente costoso que logró importar, con el cual Molly logra sobrevivir y, finalmente, proteger su patrimonio. Exactamente un siglo después esta película viene a hacer honor a este hecho no menor mencionado tangencialmente.

Efectivamente, la insulina fue aislada, purificada y utilizada en la Universidad de Toronto en los años veinte del siglo XX, y cambió radicalmente las expectativas de vida de personas con diabetes tipo I (como Molly). Mereció el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en el año de 1923.

Sabiendo que el páncreas contaba con estructuras independientes que fueron descritas por quien les dio nombre (los Islotes de Langerhans), Frederick Banting y su ayudante Charles Best realizaron modelos experimentales y demostraron la presencia de una hormona que regula el metabolismo de la glucosa (entre otras cosas). Lograron hacer preparados en modelos animales para extraer el compuesto, purificarlo y probarlo en pacientes con diabetes tipo I (juvenil). Ellos, junto con el jefe del departamento, John Macleod, intuyeron la importancia de este producto y, en una decisión ética, patentaron su proceso en nombre de la Junta de Gobierno de la Universidad de Toronto dando el valor de un dólar. Así, evitaron el secuestro y la obtención de patente por terceros interesados, mantuvieron el control sobre la calidad del proceso y dieron acceso a distintos productores para su libre distribución.

La insulina utilizada en ese entonces era de origen animal y así continuó hasta que, en los setenta y ochenta, se desarrollaron formas de sintetizar insulina humana para uso clínico (utilizando a otro ser vivo, el Saccharomyces cerevisiae). El usar otros seres vivos no-humanos (para obtener proteínas como la insulina, células como los islotes de Langerhans, tejidos como el páncreas) en el tratamiento de la diabetes ha tenido siempre mucho interés.

Una de las complicaciones crónicas de la diabetes es el daño renal (insuficiencia renal crónica terminal) cuya función debe ser sustituida. En los inicios del cristianismo Cosme y Damian lograron la santidad debido a la atención médica que brindaban de forma altruista hasta que fueron sacrificados en el circo romano. Dice la leyenda que estos santos se le aparecieron al sacristán que cuidaba el templo dedicado a ellos y quien había desarrollado gangrena de la pierna (complicación frecuente en pacientes con diabetes). Deliberando sobre qué hacer para ayudarlo, los santos consideraron la opción de amputar la pierna dejando cojo al sacristán. Al enterarse del recién enterramiento de una persona decidieron que, siendo que ya era declarado muerto, no habría problema en retirarle una pierna y sustituir la extremidad gangrenada del sacristán. Así lo hicieron dando lugar a la primera idea de sustituir un órgano insuficiente con otro en buenas condiciones y estableciendo uno de los preceptos éticos más importante en el ámbito de los trasplantes de órganos: la única forma de justificar el retiro de un órgano o tejido de un ser humano es si a éste no le hace falta. La forma más segura que tenemos de saber que esto se da es cuando la persona de la que se obtiene el órgano está muerta. Es lo que se conoce como la regla del donador muerto. Cosme y Damián pasaron a la historia como los protagonistas de la llamada Leyenda de Oro.

Ilustración: Estelí Meza

Claro que hubieron de pasar casi dos milenios antes de que Carrel describiera las técnicas para conectar vasos sanguíneos para reperfundir los órganos y tejidos, y que Medawar describiera el concepto de rechazo inmunológico y se desarrollaran los medios de control del fenómeno con inmunosupresores potentes.

Actualmente el trasplante de riñón es la mejor opción terapéutica para quien desarrolla insuficiencia renal crónica terminal. El problema es que la cantidad de pacientes que requieren de este procedimiento excede con mucho los riñones disponibles (sean provenientes de donador fallecido o de donador vivo —todos podemos donar un riñón en un momento dado—. Se dice que el 10 % de la población mundial tiene enfermedad renal crónica (aproximadamente 800 millones de personas en el planeta) y anualmente se realizan unos 150 000 trasplantes de riñón en el mundo —a todas luces insuficiente.

La quimera es un ser mítico conformado por la cabeza de un león, el cuerpo de una cabra y la cola de una serpiente. La idea de combinar partes de distintos seres que le den funciones distintas ha existido en la mente del ser humano desde hace tiempo.

Molly Kyle, digamos, aceptó el extracto del páncreas de una res para poder metabolizar su glucosa. Cosme y Damián formaron una quimera entre el sacristán y la pierna de un recién fallecido (cada ser humano tiene genes de los que derivan los identificadores inmunológicos que lo hacen único). Normalmente un paciente trasplantado requiere de medicamentos inmunosupresores que inhiban el fenómeno de rechazo y cuando un cuerpo acepta un órgano o tejido se dice que se quimerizan los epítopes (evitando una reacción de rechazo).

La idea de utilizar órganos provenientes de animales no-humanos ha existido desde hace tiempo. El implante de un órgano así provocaría un rechazo inmune muy potente; históricamente se han practicado xenotrasplantes desde el último cuarto del siglo XX en situaciones insalvables y sin resultados buenos. Órganos de mono y cerdo han sido utilizados para sustituir corazones, hígados y riñones. El fenómeno de rechazo hiperagudo, agudo y crónico es un problema en trasplantes interespecie (xenotrasplantes).

Por otro lado, el desarrollo de técnicas de manipulación genética para eliminar o modificar los epítopes que marcan a cada ser vivo y tratar de compatibilizarlos presenta oportunidades interesantes. La metodología del CRISPR-Cas9, aunado a procedimientos de transferencia nuclear, entre otras, han permitido la creación de animales no-humanos que no presentan antígenos que detonan fenómenos de rechazo hiperagudo y agudo al “humanizar” sus epítopes antigénicos. Esto ha permitido vislumbrar el uso de órganos provenientes de estos seres vivos para ser trasplantados a humanos que lo requieren (un riñón, p.ej.).

Recientemente se han trasplantado riñones genéticamente modificados de orígen porcino en seres humanos. Un aspecto interesante es que se ha utilizando como modelo experimental a personas fallecidas por criterios encefálicos no susceptibles de donar sus órganos pero que su deseo era ese y sus familiares autorizaron donar su cuerpo. Hace dos meses se realizó el primer xenotrasplante clínico de riñón genéticamente modificado en un ser humano vivo; se considera un estudio de uso compasivo con un solo paciente aprobado por la autoridad americana (la paciente ya había rechazado dos riñones y ya no fue puesta en lista para un tercero).

Como puede verse, estos avances estiran la liga conceptual sobre los trasplantes y su justificación bioética. Por un lado, es factible que estos seres modificados puedan proveer de órganos humanizados que resuelvan problemas en seres que lo requieren. La primera pregunta a resolver es si funcionarán; los resultados hasta ahora indican que sí. Pero por el otro lado surgen cuestionamientos sobre los seres vivos que proveen dichos órganos. Se tiene una idea general de aceptación al uso de algunos animales no-humanos como alimento y proveedor de materiales (huevo, pollo, res, pescado y cerdo como alimento; asimismo, desde hace mucho se utilizan segmentos de arterias y válvulas cardíacas de origen porcino). El uso de monos como proveedores es muy difícil de justificar ya en la actualidad.

Ahora estamos interviniendo la genética de algunos animales para obtener órganos compatibles para el ser humano. La pregunta es si la obtención de estos órganos modificados brinca la tranca de derechos y cuidados que se reconoce cada vez con mayor frecuencia para los animales no-humanos. No podemos hablar de que son “donadores” de órganos ya que, en su caso, la obtención y la manipulación genética es involuntaria. ¿Es suficiente la gran necesidad de órganos —riñones, por ejemplo — para justificar el asunto?

Este escrito no intenta ser exhaustivo, pero sí plantear los principales problemas bioéticos que se vislumbran: 1) el cruce de la frontera interespecie (la visión antropocéntrica de privilegiar el interés humano sobre el de animales no-humanos); 2) el bienestar animal (similar a lo esperado en otros usos); 3) impacto público y apoyo regulatorio; 4) el problema potencial de una xenozoonosis (infecciones provenientes del proveedor como citomegalovirus porcino —pCMV, o retrovirus endógeno porcino, PERV—).

Teóricamente el desarrollo de quimeras porcinas humanizadas podría ayudar a pacientes con diabetes (trasplante de islotes de Langerhans), con insuficiencia renal crónica terminal (riñón) y con falla hepática o cardíaca terminal.

La ciencia es un minotauro musculoso, otra quimera, que da cornadas a diestra y siniestra; requiere la guía de una niña luz, como pintó Picasso —la bioética—, para asegurar que su camino sea beneficioso para todos los seres vivos.1

 

Patricio Santillan-Doherty
Médico. Cirujano de Tórax. Titular de la Comisión Nacional de Bioética y miembro del Colegio de Bioética.


1 Al momento de enviar este escrito, el paciente que recibió un xenotrasplante había sido egresado en buenas condiciones (https://www.massgeneral.org/news/rick-slayman-discharge-statement ); desafortunadamente falleció por razones aún no aclaradas (https://www.massgeneral.org/news/rick-slayman-family-and-mgh-statements ). Esperamos más información.